Rozpoznanie morfologiczne typowego objawu pierwotnego, jakkolwiek jest dosyć proste, to jednak z reguły jest niedostateczne, jeżeli nie zostanie potwierdzone badaniem mikroskopowym na obecność krętków bladych, a w okresie późniejszym (po 6 tyg. od zakażenia) — badaniem serologicznym. Poważne trudności rozpoznawcze powstają wtedy, gdy objaw pierwotny jest nietypowy lub jego umiejscowienie jest niezwykłe. Z danych statystycznych za rok 1966 wynika, że na ogólną liczbę 9223 przypadków świeżych zakażeń kiłą prawie u 3000 chorych kiła została rozpoznana po 6—9—12 mieś. od chwili zachorowania. Jest to zjawisko zaskakujące wobec powszechnej dostępności i bezpłatności poradnictwa przeciwwenerycznego w naszym kraju. Poza takimi czynnikami jak brak uświadomienia i niedbalstwo samych chorych poważną rolę odgrywa również brak odpowiedniej czujności, a nawet podejrzliwości u lekarzy co do możliwości zakażenia kiłowego. Część bowiem tych chorych zgłaszała się wcześniej do lekarzy, lecz z powodu nietypowości objawów choroba u nich nie została rozpoznana i otrzymywali oni leczenie niewłaściwe, które maskowało dalszy przebieg choroby. W różnicowaniu klinicznym, szczególnie objawu pierwotnego nietypowego, należy brać pod uwagę następujące stany i jednostki chorobowe: zapalenie żołędzi, stwardnienie ponowne (reinduratio), zgorzel samoistną narządów płciowych, wrzód weneryczny, nowotwór złośliwy, owrzodzenie gruźlicze, owrzodzenia banalne wywołane zakażeniem ropnym, urazy i przeczosy (przy zakażeniu świerzbem), opryszczkę, ziarnicę pachwin (lymphogranuloma inguinale), nadżerkowe zapalenie żołędzi (balanitis erosiva), iramboesia. Zapalenie żołędzi wywołane zakażeniem bakteryjnym mieszanym jest zmianą powierzchowną, bez nacieku, z objawami maceracji i sączenia, bez odczynu ze strony węzłów chłonnych. Należy jednak pamiętać o kiłowym zapaleniu żołędzi opisanym przez Follmanna. Stwardnienie ponowne (reinduratio, chancre redux) występuje w przebiegu kiły II okresu. Jako grudka nawrotowa, naciek wykazuje cechy morfologiczne zbliżone do objawu pierwotnego. Różni się jednak tym, że odczyny serologiczne są już w tym okresie wybitnie dodatnie, a odczyn miejscowy ze strony węzłów okolicznych mniej nasilony przy równoczesnym typowym dla II okresu kiły uogólnionym powiększeniu węzłów chłonnych (polyadenitis). Zgorzel samoistną narządów płciowych (gangraena iulminans) należy różnicować z objawem pierwotnym żrącym i zgorzelinowym. Przebieg zgorzeli jest szybszy przy nieobecności odczynu ze strony węzłów chłonnych. Rozstrzyga badanie mikroskopowe na obecność krętków bladych, przy czym należy pamiętać, że w zgorzeli obok wrzecionowców występują również krętki, lecz o odmiennej morfologii.
